Em Mega Man ZX Advent, os personagens principais descobrem o poder do misterioso "Modelo Biometal A", que por si só tem vários ataques, mas também tem uma habilidade especial de Megamerge que permite que o personagem se transforme em um dos oito chefes "Pseudoroid" que cada um tem um conjunto único de habilidades. Uma vez que um chefe é derrotado, os jogadores podem emular seus poderes para encontrar rotas ocultas, descobrir itens raros e ajudar em suas batalhas contra inimigos mais poderosos. O título aproveita ao máximo os recursos do Nintendo DS para aprimorar a jogabilidade repleta de ação e a história da popular série.

Este jogo se passa anos após o incidente do Modelo W Biometal no jogo anterior, Mega Man ZX. Caçadores vagam pelas ruínas em busca de tecnologia perdida, onde vivem máquinas selvagens chamadas Mavericks. O governo "Legião" supervisiona e governa a maioria das ações do mundo, com seus controladores sendo os Mestres: Thomas, Albert e Mikhail (uma referência aos Drs. Thomas Light, Albert Wily e Mikhail Cossack, respectivamente). O jogador pode escolher entre dois personagens: Grey e Ashe.