Este jogo contém elementos da série Mega Man X e da série Mega Man Zero. O jogo introduz um novo ambiente de jogo aberto e a capacidade de selecionar o gênero do protagonista, o primeiro da série. O personagem do jogador, Vent ou Aile, está em um mapa de sobreposição bidimensional com sprites onde ele ou ela envolve inimigos para terminar a missão. Quando Vent e Aile recebem um Biometal, eles são capazes de mudar de forma, ganhando várias habilidades, como os movimentos de carga, ou carregando sua arma com um elemento desse Biometal; por exemplo, Biometal H carregará a arma com eletricidade. Enquanto estiver em uma forma especial, usar as habilidades específicas da forma consome energia da arma. Quando Vent e Aile recebem a outra metade do Biometal, eles são capazes de realizar uma habilidade especial diferente.

O jogo se passa em um mundo tecnologicamente avançado séculos após Mega Man Zero 4. Humanos e Reploids agora coexistem pacificamente, ambos tratados como humanos devido às novas leis. Com o tempo, os habitantes da Terra conseguiram reviver algumas das antigas nações. No entanto, impedindo mais prosperidade como nos dias antigos, incidentes em todo o mundo começaram onde algumas das formas de vida das máquinas se tornaram Maverick, tornando algumas áreas perigosas para os habitantes, e logo essa atividade obstruiu o intercâmbio entre as nações. As nações se dividiram em áreas designadas como o Interior, onde era seguro para os humanos viverem, e a região Exterior, onde os perigosos Mavericks apareciam. Grandes desenvolvimentos foram feitos devido aos esforços da corporação Slither Inc. , que possui tecnologia desenterrada de ruínas históricas nas terras remotas. A vida pacífica é mantida recebendo a tecnologia oferecida pela Slither Inc. nas áreas centrais das cidades. Nas regiões de fronteira onde a gestão de crises dos países ainda não chega, ainda ocorrem danos causados por ataques de Mavericks (termo geral para Reploids e Mechaniloids que ameaçam a paz). Os humanos nessas áreas desenvolveram a organização de autodefesa conhecida como Guardiões. Eles defendem as regiões fronteiriças e investigam a causa do elemento Maverick. A Slither Inc. usa a tecnologia desenvolvida a partir de achados históricos em ruínas essencialmente como uma tábua de salvação para as cidades, fornecendo bens para seu povo, como recursos energéticos. Não é necessariamente ruim que a empresa tenha mais ou menos entendido a tábua de salvação das cidades, pelo menos para as pessoas nessas cidades. O presidente da Slither Inc. se chama Serpent. Serpente é considerada uma pessoa maravilhosa que criou a empresa por conta própria escavando a antiga tecnologia dormindo nas Terras Distantes. Além disso, ele organizou um exército mecanilóide em sua companhia, e diz-se que repetidamente salvou países de ataques Mavericks no passado. Por outro lado, os Guardiões nas regiões de fronteira são considerados empreendimentos privados não associados. Eles fazem da "Base dos Guardiões", uma gigantesca nave voadora, seu quartel-general, e levam as pessoas em uma base voluntária para não apenas defender as áreas de fronteira, mas também investigar a fonte Maverick. O líder original dos Guardiões desapareceu durante a investigação de uma área das Terras Distantes, e o comando foi assumido pela jovem chamada Prair