O Mystic Square permite que o jogador selecione entre quatro protagonistas únicos, cada um vindo de um dos 2 jogos de tiro danmaku anteriores da série. Os pilares da série, Reimu Hakurei e Marisa Kirisame, são acompanhados pelos antigos inimigos Mima e Yuuka Kazami para uma jornada até as profundezas dos Makai. Mystic Square também marca a primeira aparição de Alice Margatroid como oponente, que mais tarde faz um retorno em Perfect Cherry Blossom. Embora limitado pelo hardware do PC-98, Mystic Square é o mais refinado dos títulos Touhou do PC-98 e apresenta jogabilidade bastante semelhante aos jogos do Windows Touhou. Ele emprega uma variante do sistema de Bônus de Sonho da Lotus Land Story, recompensando o jogador por assumir riscos (ou seja, coletando itens de ponto do topo da área de campo). Seu sistema de classificação, no entanto, é mais brando do que o de Lotus Land Story.

Sem motivo aparente, grandes quantidades de demônios e youkai começam a viajar de Makai, o mundo dos demônios, para Gensokyo, inundando a terra e deixando Reimu Hakurei com muito extermínio a fazer. Frustrado, Reimu rastreia a fonte da invasão até "A Caverna na qual a Porta para Makai é dita ser", que fica nas montanhas atrás do Santuário Hakurei. Reimu decide que é seu dever como donzela do santuário erradicar a causa dessa bagunça. Sem que ela soubesse, Marisa Kirisame soube de seus planos e decide seguir com a esperança de descobrir alguns poderes únicos para roubar dentro de Makai. Em outro lugar, Mima, o espírito maligno do Santuário Hakurei, e Yuuka Kazami, os youkai, decidem viajar para Makai também, embora tenham suas próprias razões para fazê-lo. Dentro da caverna, a heroína encontra a guardiã da porta de entrada para Makai, Sara, e a despacha com facilidade antes de iniciar um voo de alta velocidade através da fronteira entre os mundos. É aí que a heroína passa por um demônio que viaja na direção oposta chamado Louise e a esmaga também. A heroína então chega a Makai acima de uma enorme cidade escura, onde é confrontada por Alice Margatroid, que a ataca com a ajuda de suas bonecas vivas. Depois de derrotá-la, a heroína voa para longe da cidade e em direção a uma fortaleza sombria que se ergue à distância. Ao longo do caminho, as bruxas Yuki e Mai aparecem e tentam impedir seu progresso, em última análise, com pouco efeito. Entrando na fortaleza Pandæmonium, a heroína passa por fantásticos designs de cristal enquanto luta contra legiões de inimigos. No topo, ela é recebida por um estranho indivíduo chamado Shinki, que educadamente a informa que a invasão demoníaca é inteiramente culpa de uma agência de viagens civil que está organizando passeios por Gensokyo e que está fora de sua jurisdição. Antes que o protagonista possa perguntar sobre o significado disso, eles são interrompidos por Yumeko, que insiste veementemente que Shinki se aposente para que ela possa se livrar de seu convidado indesejado. Depois de derrotar a empregada, a protagonista encontra Shinki novamente, que agora explica que ela é na verdade a deusa e criadora da própria Makai. Ela promete investigar a questão turística, mas só depois de punir severamente a heroína por perturbar seu reino. Esta batalha final é extraordinariamente violenta e o tremendo poder de Shinki deixa grande parte de Makai em chamas. Em uma data posterior não especificada, a heroína novamente encontra Alice Margatroid, desta vez em um estranho país das maravilhas. Alice agora possui um grande grimório que lhe concede grandes poderes mágicos e desafia a heroína para uma revanche. Depois de uma longa batalha e sua segunda derrota, Alice lamenta sua incapacidade de derrotar a heroína antes de fugir com o livro.