Mega Man X e seu fiel parceiro Zero têm uma nova força para enfrentar. Quem ou o que causou um tumulto de Mavericks na utopia experimental conhecida como Cidade Doppler? Nomeada em homenagem ao cientista reploide, a Cidade Doppler deveria ser um lugar onde humanos e reploides pudessem viver em harmonia. Depois de descobrir um vírus que estava transformando reploids em Mavericks, o antivírus do Doppler foi um grande sucesso. Mas o próprio Doppler foi infectado com o vírus e montou uma equipe para eliminar as Unidades Caçadoras Mavericks. O Efeito Doppler está prestes a se desdobrar, com Mega Man X e Zero sendo a única cura para o vírus mortal!

Zero, que havia retornado como um caçador irregular, tornou-se o comandante da Unidade de Forças Especiais Zero e continuou a varrer os irregulares junto com X, que estava ativo como comandante da 17ª Unidade de Elite, e outros caçadores na unidade. Ao mesmo tempo, o Dr. O Doppler, um repliloide do tipo cientista, conduziu uma pesquisa que revelou o fato de que o vírus de computador "Vírus Sigma" foi a causa de irregularidades, desenvolveu um vírus de anticorpo especial e propôs que fosse injetado em repliloides. Como resultado, o número de irregularidades diminuiu. Além disso, o Dr. Doppler declarou que construiria "Doppeltown", uma cidade pacífica onde humanos e replicantes poderiam coexistir, e ele ganhou o apoio de humanos e replicantes. Alguns meses depois, no entanto, Doppler e seus Repliroides, que haviam sido expostos ao vírus do anticorpo mencionado acima, se rebelaram. Os Caçadores Irregulares reconheceram Doppler e os participantes da rebelião como irregulares, e X e Zero foram ordenados a entrar em ação.