Os eventos de S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat se desenrolam logo após o fim de S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl. Tendo descoberto sobre o caminho aberto para o centro da Zona, o governo decide realizar uma operação militar de "Fairway" em larga escala com o objetivo de controlar o CNPP. De acordo com o plano da operação, o primeiro grupo militar deve realizar um reconhecimento aéreo do território para mapear os layouts detalhados da localização de campos anômalos. Posteriormente, fazendo uso dos mapas, as principais forças militares devem ser despachadas. Apesar dos preparativos minuciosos, a operação falha. A maioria dos helicópteros de vanguarda cai. A fim de coletar informações sobre os motivos por trás da falha da operação, o Serviço de Segurança da Ucrânia envia seu agente para o centro da Zona. Agora tudo depende de você.

No rescaldo de uma missão para desativar um dispositivo nas profundezas da zona de exclusão de Chernobyl, os perseguidores ganham acesso a áreas mais próximas do reator do que nunca. Aproveitando a oportunidade, o governo ucraniano lança a Operação Fairway, um voo de reconhecimento sobre a Central Nuclear de Chernobyl, mas todos os seus cinco helicópteros caem em circunstâncias misteriosas. O major Alexander Degtyarev, um perseguidor experiente e agente do serviço de segurança do Estado, é enviado para a Zona para localizar os destroços e descobrir o que derrubou a aeronave.