O jogo é uma aventura sem quebra-cabeças à moda japonesa, que funciona como um anime interativo. O jogo contém muitas cenas animadas, e os locais do jogo ainda são cenas em estilo anime. Ao contrário da maioria das aventuras japonesas, o jogador interage com o mundo do jogo não escolhendo comandos de um menu, mas movendo um cursor na tela. Uma vez que o cursor é colocado em um objeto possível de interagir, ele é destacado com um comando adicional, como "look", "talk", etc.

Tenrin Ō Genmu é um dos jogos baseados na série de mangá e anime 3x3 Eyes. Conta a história de Yakumo, um adolescente japonês normal que estuda e trabalha como garçom, e Pai, uma garota que pertence à raça de sanzhiyan, o imortal povo de três olhos. Depois de ter descoberto o segredo da eterna juventude e imortalidade há muitas centenas de anos, os sanzhiyan não podiam permanecer humanos e se tornaram demônios cruéis capazes de possuir pessoas e transformá-las em "wu" (chinês para "nada") - servos imortais, poderosos e obedientes. Pai, que parece uma jovem, mas tem trezentos anos, ficou aterrorizada com o que os sanzhiyan se tornaram e jurou que encontraria uma maneira de se tornar humana novamente. Ela conhece Yakumo, cujo falecido pai era um cientista que ajudou Pai em sua missão. Acidentalmente, Pai usa os poderes de seu terceiro olho em Yakumo, e ele se torna seu Wu! Tentando recuperar sua humanidade perdida, Yakumo e Pai são confrontados pelo malvado Benares, o Wu do governante sanzhiyan Kaiyanwang. Em busca de Benares e seus capangas, Yakumo e Pai viajam para a Índia, a Ilha de Páscoa e muitos outros países. Eles serão capazes de parar Benares e se tornar humanos novamente?