O serial killer demente Jigsaw retorna com mais terríveis quebra-cabeças de tortura projetados para testar os limites da ética humana em Saw II: Flesh & Blood. Situado entre o segundo e o terceiro filmes de Jogos Mortais, Flesh & Blood coloca os jogadores no lugar de Michael, filho do protagonista do primeiro jogo, o detetive David Tapp, enquanto ele procura pistas sobre a morte de seu pai e se torna o último alvo de Jigsaw e seu estranho aprendiz Pighead II. A jogabilidade mais uma vez mistura doses pesadas de horror de sobrevivência e resolução de quebra-cabeças com elementos de combate leves, enquanto os jogadores tentam ajudar a si mesmos e aos outros em situações de vida ou morte, completando com sucesso mini-jogos e eventos rápidos. O combate vem em duas formas, com os jogadores usando ataques corpo a corpo e uma variedade de armas em batalhas físicas contra os bandidos de Jigsaw, ou executando ataques baseados em quebra-cabeças que fazem uso de armadilhas e riscos ambientais. Vários arquivos de casos estão espalhados sobre os hotéis, fábricas e esgotos em que o jogo se passa, e os jogadores também podem coletar vários bonecos Billy the Puppet escondidos em cada nível. Como foi o caso de seu antecessor, Saw II: Flesh & Blood inclui vários finais com base nas escolhas que os jogadores fazem ao longo da história.