Um jogo de ação com Ultimate Spider-Man, que se passa no Ultimate Marvel Universe (Terra-1610).

No início do jogo, o Homem-Aranha encontra um grupo de bandidos atacando uma mulher. Ele os combate, apenas para que a mulher que ele salvou o chame de aberração e fuja. O Homem-Aranha é então visto perseguindo o Homem-Areia pela cidade de Nova York. Eles entram em combate e Sandman é derrotado, pouco antes de Rhino jogar um carro no Homem-Aranha, que o evita. O rinoceronte consegue escapar e, em seguida, o Triskelion pode ser visto em chamas. Mais tarde, é revelado que o incêndio foi causado por uma explosão, que libertou todos os super-vilões da prisão, juntamente com simbiontes criados a partir de uma mistura do traje de veneno e da fórmula OZ. Ao longo do jogo, o Homem-Aranha tem que lutar contra vários vilões que aparecem nos quadrinhos do Ultimate Spider-Man, como Electro, Duende Verde e Rinoceronte. Muitos dos seguidores dos vilões também precisam ser combatidos, como simbiontes, bandidos e goblins. Depois de lutar contra Electro, a polícia fala com o Homem-Aranha, dizendo que se ele continuar lutando contra vilões, eles teriam que enviar robôs de segurança Roxxon para pegá-lo, pois eles têm a situação sob controle. Depois de lutar contra Venom duas vezes e enfrentar um exército de simbiontes, o Homem-Aranha é informado por S.H.I.E.L.D. agentes que Norman Osborne (Duende Verde) capturou alguns jogadores de beisebol, bem como o prefeito, e ameaçou transformá-los em goblins, a menos que toda a cidade lhe fosse dada. O Homem-Aranha luta contra o Doutor Polvo e depois vai para o estádio, onde encontra o Duende Verde, que escapa. Depois de perseguir Norman por Manhattan, o Homem-Aranha luta e o derrota. Depois de derrotado, o Duende Verde é levado por agentes da S.H.I.E.L.D., que agradecem ao Homem-Aranha por sua ajuda e o informa que o Dr. Connors (Lagarto) estava trabalhando para criar um antídoto para os simbiontes deixados na cidade. No final do jogo, o Homem-Aranha está sentado em um banco, quando a mulher que aparece no início do jogo, vem até ele e diz que ele não é uma aberração, afinal, antes de fotografar os dois com seu telefone. O Homem-Aranha diz a ela que agradeceria se ela não enviasse a fotografia para a internet e depois fosse embora.