Prototype é o primeiro de dois jogos e permite que o usuário assuma o controle de Alex Mercer enquanto luta para impedir o surto viral conhecido como BLACKLIGHT em Manhattan. Alex está infectado pelo vírus, o que lhe deu habilidades especiais, mutantes, que evoluirão com o tempo e o ajudarão a parar o vírus.

O jogo segue Alexander J. Mercer (dublado por Barry Pepper) que acorda em um necrotério no porão da Gentek, uma empresa de engenharia genética com sede em Manhattan, enviando um par de cientistas que estavam prestes a realizar uma autópsia. Alex escapa e testemunha os cientistas sendo mortos a tiros por agentes militares. Alex é descoberto e atacado. Ele sobrevive a balas sendo disparadas em seu peito e salta sobre uma parede em segurança. Ele logo descobre que agora possui poderosas habilidades de metamorfose, força sobre-humana, velocidade, agilidade, durabilidade, sentidos, resistência, armamento e a capacidade de "consumir" pessoas para ganhar suas memórias, habilidades e aparência. Sem memória de sua vida anterior, Alex decide encontrar e consumir aqueles relacionados à conspiração, a fim de descobrir a verdade. Durante sua missão, Alex enfrenta duas facções: o Corpo de Fuzileiros Navais dos Estados Unidos e a Blackwatch, uma unidade de forças especiais de Fort Detrick dedicada ao combate à guerra biológica; e os Infectados, monstros criados por um vírus conhecido como LUZ NEGRA que está invadindo Manhattan. O capitão Robert Cross (dublado por Jeffrey Pierce), um oficial da Blackwatch, recebe ordens para encontrar e conter Alex. Alex faz contato com sua irmã, Dana (voz de Lake Bell), que o ajuda a rastrear alvos, levando à infiltração do quartel-general Gentek. Ele encontra uma jovem chamada Elizabeth Greene contida no prédio. Greene é uma anfitriã da LUZ NEGRA e, após sua fuga, a libera em Manhattan. Dana direciona Alex para Karen Parker, sua ex-namorada. Ela concorda em ajudá-lo a parar o vírus, enquanto exige que Alex traga de volta amostras do vírus. Karen mais tarde leva Alex para uma armadilha, onde ele é confrontado por Cross. Durante a batalha, Alex quase derrotou Cross quando Cross mencionou 'Penn Station', provocando um flashback que deixou Alex atordoado. Alex é injetado com um parasita que ameaça matá-lo. Alex busca ajuda do Dr. Ragland, um patologista ligado a Gentek. Ragland ajuda Alex a remover o parasita e transformá-lo em uma arma contra Greene. No entanto, não tem efeito sobre Greene, pois seu corpo rejeitou o parasita imediatamente, e a biomassa rejeitada forma um ser monstruoso, o Caçador Supremo, que Alex mata. As origens do vírus e de Elizabeth Greene são descobertas através de um contato: em 1969, o governo testou o antecessor do vírus em Hope, Idaho, projetado para atingir raças predeterminadas. O vírus se transformou em algo muito mais mortal, e toda a população foi infectada. Elizabeth Greene foi a única sobrevivente; uma anomalia na biologia de seu corpo aceitou o vírus, reescrevendo seu código genético junto com o de seu filho ainda não nascido, de codinome PÁRIA. A população restante de Hope, Idaho, foi liquidada pela Blackwatch. Greene e PARYA foram mantidos em cativeiro para novas pesquisas. Alex descobre seu próprio passado: a Blackwatch encerrou o projeto Gentek devido a vazamentos e ordenou que todo o pessoal do projeto fosse eliminado. Alex Mercer pegou uma amostra de LUZ NEGRA como "seguro". Eventualmente preso por Blackwatch na Penn Station. Alex, em um ato final de desespero e vingança, quebra o frasco contendo a LUZ NEGRA, liberando o vírus antes de ser morto a tiros. O vírus entrou na corrente sanguínea de Mercer através dos buracos de bala e reparou seu corpo no nível celular. O contato e Alex bombeiam um novo agente biológico "BLOODTOX" no subsolo, a fim de conduzir o vírus acima do solo, onde ele pode ser combatido diretamente, fazendo com que Greene surja, envolto em uma monstruosidade imponente. Greene cai do monstro em forma humana assim que é derrotada e é consumida por Alex. Através de suas memórias, torna-se evidente que o General Randall, chefe da Blackwatch, está preparado para destruir Manhattan com uma arma nuclear. O contato, revelado como sendo Cross. Alex, com a ajuda dos Capitães, se infiltra no USS Ronald Reagan para deter Randall. Uma vez que Alex consome Randall, Cross é revelado como o Caçador Supremo, que assumiu a identidade de Cross depois de consumi-lo, e ataca Alex, afirmando que quando Blackwatch deixar a NYZ eles não estarão mais procurando por infectados, e que depois que ele consumir Alex, ele será forte o suficiente para sobreviver a detonação nuclear. Alex derrota o Caçador Supremo e move a arma para o Oceano Atlântico com um helicóptero, onde ela detona e o pega na explosão. Seus restos flutuam de volta para a cidade e se regeneram depois de consumir um corvo. Durante os créditos, é revelado que o público considera que os militares foram os que pararam a infecção; um senador dos EUA é ouvido dizendo à mídia que os eventos em Manhattan foram um caso de terrorismo nuclear e biológico, e promete retribuição aos responsáveis. Alex, refletindo sobre os acontecimentos ocorridos e a verdade que descobriu sobre si mesmo, afirma ter “se tornado algo menos que humano, mas também algo mais”. Após os créditos, Manhattan mostra estar se recuperando lentamente, o vírus foi quase completamente erradicado. Alex, de pé no topo do Edifício Reuters na Times Square, comenta que seu trabalho está quase pronto.