Culpado pela destruição de Empire City e assombrado pelos fantasmas de seu passado, o relutante herói Cole MacGrath faz uma viagem dramática à histórica cidade de New Marais, no sul, em um esforço para descobrir todo o seu potencial superpoderoso - e enfrentar um confronto que acaba com a civilização com um sombrio e inimigo aterrorizante de seu próprio futuro. Dotado de extraordinárias habilidades divinas, Cole sozinho tem o poder de salvar a humanidade, mas a questão é: ele escolherá fazê-lo?

Em inFAMOUS 2, existem pessoas com habilidades sobre-humanas, chamadas Condutas. Desde a criação do primeiro Conduto, Cole MacGrath, o surgimento de outros perturbou a sociedade humana. Ao mesmo tempo, Cole aprendeu com seu futuro eu, Kessler, que um poderoso Conduto conhecido como a "Besta" se levantará para destruir o mundo e que só ele tem o poder de derrotá-lo. História Após os acontecimentos do InFAMOUS, Cole (Eric Ladin) e seu amigo Zeke (Caleb Moody) se reúnem com a agente da NSA Lucy Kuo (Dawn Olivieri), que lhes informa que o Dr. Sebastian Wolfe (Michael Ensign), o homem responsável por criar a Esfera de Raios que deu a Cole seus poderes, desenvolveu uma versão ainda mais forte que lhe daria força suficiente para parar a Besta. Antes que eles possam partir para o laboratório de Wolfe em Novo Marais, a Besta ataca a Cidade do Império. Cole tenta combatê-lo, mas mesmo seu ataque mais poderoso se mostra inútil. O grupo é posteriormente forçado a fugir quando Empire City é completa e totalmente destruída. Chegando em New Marais, Cole e seus aliados descobrem que o magnata da energia Joseph Bertrand III (Graham McTavish), um demagogo anti-Conduit, tomou o controle da cidade. Ciente das intenções de Wolfe, Bertrand faz com que seu exército particular, a Milícia, destrua o laboratório do médico. Resgatando Wolfe, Cole descobre que desenvolveu o Inibidor de Campo de Raios, um dispositivo capaz de retirar os poderes dos Condutores. Antes que ele possa ajudar Cole a localizar os núcleos de energia necessários para alimentar o RFI, ele é morto pela Milícia, que também leva Kuo em cativeiro. Enquanto trabalham para libertá-la, Cole e Zeke conhecem Roscoe Laroche, um veterano do Vietnã que lidera um movimento de resistência contra Bertrand, e Nix (Nika Futterman), um Condutor com a capacidade de manipular e inflamar uma substância negra semelhante ao napalm, que está travando uma guerra contra a Milícia. Usando informações coletadas por Zeke, Cole e Nix localizam um laboratório secreto onde Kuo, revelada como uma Conduta, foi forçada a transferir seus poderes de geração de gelo para um exército de mercenários humanos controlados por Bertrand. Os dois a libertam, mas também acabam liberando os mercenários mentalmente instáveis na cidade.