Em seu retorno à Cidade da Batalha, você começa outra missão para recuperar cartas roubadas do milênio que podem destruir o mundo. Yu-Gi-Oh! Reshef of Destruction apresenta um enredo totalmente novo que o coloca em uma missão para impedir Reshef de afogar o mundo na escuridão. Como as batalhas do jogo são travadas com cartas, você deve construir um baralho forte com 800 cartas diferentes (incluindo todas as três cartas de deus egípcio) para ter uma chance contra seus inimigos.

A história se passa após a batalha em Battle City. O protagonista, Joey e Yugi estavam a caminho de participar de um torneio no Duel Express. No entanto, o outro Yugi desaparece junto com o Quebra-Cabeça do Milênio. Enquanto os três procuram o quebra-cabeça, Ishizu aparece e diz a eles uma verdade aterrorizante. Alguém realizou um ritual para ressuscitar o Grande Deus Maligno, Reshef, neste mundo. Como resultado, as três cartas de deus perderam seu poder e foram transformadas em pedra. A única maneira de selar o Grande Deus Maligno é recuperar os Itens do Milênio espalhados pelo mundo e restaurar seu poder às três cartas de Deus. Depois de ouvir o pedido de Ishizu para salvar o mundo do Grande Deus Maligno, o protagonista e seus amigos partiram em uma jornada para encontrar os Itens do Milênio. No entanto, Sol Chevalsky, o homem que ressuscitou o Grande Deus Maligno, envia assassinos para desafiar o protagonista e sua equipe...