A trama gira em torno da busca de Indy pelo Cajado de Moisés. O jogo é principalmente sobre uma missão que leva você ao redor do mundo em várias missões, lutando contra nazistas, caçadores panamenhos e bandidos Tong, e tentando encontrar artefatos que desbloquearão outras coisas possíveis para você obter e fazer. Embora o cajado de Moisés nunca seja mencionado no início do jogo, o enredo é definido sobre encontrar o cajado, mas a parte real da história em que a busca sobre encontrar o cajado de Moisés começa a acontecer é muito mais adiante no jogo