Left 4 Dead 2 é um videogame cooperativo de tiro em primeira pessoa, a sequência de Left 4 Dead, da Valve Corporation. O jogo baseia-se na jogabilidade cooperativa e no motor Source proprietário da Valve, o mesmo motor de jogo usado no Left 4 Dead original. Situado durante as consequências de uma pandemia apocalíptica, Left 4 Dead 2 se concentra em quatro novos Sobreviventes, lutando contra hordas de Infectados, que desenvolvem psicose grave e exibem tendências de zumbis. Os Sobreviventes devem abrir caminho através de cinco campanhas, intercaladas com casas seguras que atuam como postos de controle, com o objetivo de escapar no final de cada campanha.

Quatro sobreviventes, Coach, Ellis, Nick e Rochelle, encontram-se abandonados em um telhado de hotel em Savannah, Geórgia, depois que helicópteros de resgate saem sem eles. No rescaldo de uma pandemia conhecida como a "Gripe Verde" que transformou a população em criaturas agressivas semelhantes a zumbis, o grupo deve lutar em direção ao sul em direção a Nova Orleans, que dizem ser a última cidade em pé na América. Sua jornada os leva por um shopping center, um parque de diversões abandonado, pântanos e, eventualmente, pelas ruas da própria Nova Orleans, onde os militares estão conduzindo uma evacuação final. Ao longo do caminho, eles dependem de casas seguras, armas improvisadas e uns aos outros para sobreviver contra hordas cada vez mais perigosas de Infectados.