Kingdom Hearts 358/2 Days gira em torno de Roxas, o "outro" herói de Kingdom Hearts II. Os jogadores seguem Roxas através de seus dias entre as fileiras da Organização XIII, desvendando os eventos que ocorreram durante o ano em que Sora estava dormindo e, finalmente, revelando um dos segredos mais chocantes da saga Kingdom Hearts. Os jogadores e seus amigos se juntarão a Roxas, seu amigo Axel e o misterioso décimo quarto membro da Organização XIII em uma jornada por mundos encantadores e vibrantes, cheios dos amados personagens da Square Enix e da Disney.

O jogo cobre a história de Roxas antes dos eventos de Kingdom Hearts II. No dia em que ele nasce como Ninguém de Sora, quando Sora se transforma em um Heartless nos Kingdom Hearts originais, Roxas é encontrado por Xemnas em Twilight Town, o líder da Organização XIII, que o nomeia seu décimo terceiro membro. A cada dia, ele é enviado em missões para outros mundos, sozinho ou acompanhado por seus colegas, para destruir Heartless com a Keyblade e libertar corações cativos, com os quais a Organização pode cumprir seu objetivo de invocar Kingdom Hearts e se tornar seres completos. Roxas é colocado sob os cuidados de Axel, com quem ele faz amizade e passa seu tempo livre no final de cada dia, sentado no topo da torre do relógio em Twilight Town, falando o que está em suas mentes e comendo sorvete de sal marinho juntos. Logo após a indução de Roxas, a Organização se reúne na Sala Redonda para testemunhar a chegada de um misterioso décimo quarto membro, Xion. Sua aparência muda de pessoa para pessoa, dependendo do relacionamento deles com ela. Mais tarde, quando Axel e vários outros membros são designados para Castle Oblivion (preparando o cenário para Kingdom Hearts: Chain of Memories), Roxas é emparelhado com Xion.