Ys VI: A Arca de Napishtim é um jogo de RPG de ação no qual o aventureiro Adol Christin naufraga nas Ilhas Canaã depois que a frota Romun ataca sua expedição. Resgatado por membros da tribo nativa Rehda, ele explora o arquipélago e investiga as forças que ameaçam seus habitantes. O combate ocorre em tempo real e centra-se em três espadas elementares, cada uma fornecendo ataques distintos e habilidades mágicas. Os jogadores exploram áreas interconectadas, coletam equipamentos e itens e combatem inimigos regulares e grandes chefes.

A história começa depois que o navio de Adol é atacado por uma frota de navios Romun. Forçados a navegar para uma área desconhecida, eles encontram uma grande tempestade. Adol é arrastado para fora do navio enquanto tenta resgatar um colega marinheiro e levado para terra pelo vórtice que rodeia as Ilhas Canaã. Ele é encontrado, inconsciente, pelas sobrinhas do chefe da aldeia vizinha de Rehda, Olha e Isha, que são as filhas de seu irmão que morreram ao lutar com o companheiro Redha contra a Calamidade Errante. As meninas o levam para a aldeia e o colocam para descansar na casa do tio Ord. Adol os ouve falando sobre ele e acorda brevemente, depois voltando a dormir por causa de sua exaustão. Sua aventura então começa.