Os jogadores assumirão mais uma vez o papel de New Kid e se juntarão aos favoritos de South Park Stan, Kyle, Kenny e Cartman em uma nova aventura hilária e ultrajante. Desta vez, os jogadores mergulharão no submundo do crime de South Park com Guaxinim e Amigos. Este grupo dedicado de combatentes do crime foi formado por Eric Cartman, cujo alter-ego super-herói, o Guaxinim, é meio homem, meio guaxinim. Como o New Kid, os jogadores se juntarão a Mysterion, Toolshed, Human Kite, Mosquito, Mint Berry Crunch e uma série de outros para combater as forças do mal, enquanto Coon se esforça para tornar sua equipe os super-heróis mais amados da história.

Após os eventos de South Park: The Stick of Truth, as crianças de South Park se tornam super-heróis. No entanto, um desentendimento sobre a planejada franquia de filmes de Cartman divide os meninos em dois grupos, com alguns pedindo uma guerra civil para fazer sua própria franquia. O jogador novamente controla The New Kid, embora agora eles possam mudar seu gênero para feminino, se desejarem.