Baseado na série de quadrinhos Alien versus Predator. Durante o século 25, a humanidade colonizou muitos planetas. Em uma delas, Nova Xangai, criaturas estranhas foram descobertas. Esses alienígenas causam muito estrago. Nova Xangai inicia um chamado de socorro para outros planetas da galáxia. Um navio camuflado pertencente a criaturas de caça conhecidas como predadores intercepta a mensagem. Os predadores a bordo decidem que essas estranhas criaturas alienígenas podem dar troféus dignos para a coleção. O jogador assume o papel de um dos predadores.

O jogo se passa no planeta Vega 4, na cidade de Nova Xangai. Uma equipe de trabalho que realiza construções subterrâneas descobre uma colônia de alienígenas que os atacam e depois se movem rapidamente para a superfície. A cidade é rapidamente dominada pelos Aliens, mas os cidadãos enviam um sinal de socorro para a Terra, que também é recebido por uma nave Predadora de passagem. Os Predadores decidem caçar os Aliens em Vega 4, vendo-os como presas desafiadoras. O jogador luta em seis estágios, lutando contra vários tipos de alienígenas e chefes. Muitos dos inimigos chefes são alienígenas que gestaram em diferentes tipos de animais e, portanto, demonstram características desses animais. Estes incluem um alienígena aquático que emerge de um golfinho, um alienígena parecido com um primata gestado em um macaco, um alienígena alado gestado em um morcego e um alienígena parecido com uma cobra. Depois de lutar contra os Aliens em Vega 4, o jogador Predador viaja para a Nebulosa de Orion para a fase final e luta contra a rainha Alien.