Tohno Shiki hears of a new series of murders in Misaki similar to the ones that took place in Tsukihime. Whilst searching for the murderer he meets Sion Eltnam Atlasia who initiates a fight with him, attempting to capture him. Após a luta, ela revela que seu motivo para tentar capturá-lo é entrar em contato com o "Verdadeiro Ancestral" (referindo-se a Arcueid) para que ela possa adquirir informações sobre a "cura para o vampirismo". Shiki então decide ajudá-la com essa tarefa. A sequência das visual novels Tsukihime e Kagetsu Tohya, Melty Blood é uma combinação de visual novel/jogo de luta. A história se move através de uma série de lutas. Dependendo do resultado de cada luta, a história se ramificará de duas maneiras. Em última análise, isso corresponde ao final do jogo. The first couple of PC releases had adventure style stories with branches and multiple number of endings and a secondary story in arcade mode. Later versions only have the arcade mode, but they have many more characters.