A Tomodachi Collection acontece em uma ilha no meio do mar, que pode ser preenchida com vários Miis criados a partir do Mii Maker embutido ou transferidos sem fio de um console Wii. Esses Miis podem receber uma voz e personalidade pessoais com base no gosto do jogador.

O elenco consiste inteiramente em Miis criados pelo usuário. Os jogadores podem transferir Miis diretamente de seu console Wii para seu Nintendo DS ou criar novos usando o Mii Maker no jogo. O jogador escolhe sua aparência e personalidade e o ajuda com seus problemas, como fazer amigos e realizar tarefas diárias, além de dar roupas, comida e itens especiais para ajudá-lo a ganhar experiência. Os Miis podem interagir uns com os outros em relacionamentos, como amizades. Quando um Mii ganha experiência suficiente, ele sobe de nível e coleta recompensas. Novas áreas e lojas são desbloqueadas na ilha jogando e atendendo a várias condições, como o Salão de Perguntas, onde o jogador pode perguntar qualquer coisa aos Miis, além de fazer com que eles votem em uma determinada escolha.