Em The Organ Trail, os jogadores devem atravessar os Estados Unidos pós-apocalípticos em uma velha perua para chegar a um santuário livre de zumbis. Os jogadores devem gerenciar seus recursos limitados, incluindo comida, munição e combustível para seu veículo, a fim de completar sua jornada e manter todos em seu grupo vivos e saudáveis. No início, os jogadores podem escolher entre vários personagens para jogar, incluindo um policial de Kentucky, um funcionário de Nova Jersey ou um advogado de Miami. Cada personagem tem bônus diferentes na jogabilidade; por exemplo, o policial oferecerá mais horas para o jogador procurar suprimentos no início do jogo, mas ganhará menos pontos se o jogador vencer o jogo, enquanto o advogado dará ao jogador o menor tempo para procurar suprimentos, mas ganhar mais pontos.