O segundo jogo da série; segue Jack, o mesmo sobrevivente do primeiro jogo. Ele está dando um suspiro de alívio no helicóptero de resgate quando um de seus membros do grupo acaba sendo infectado. O caos resultante faz com que o helicóptero caia, com Jack como o único sobrevivente. Este jogo ilustra sua jornada em direção a Union City, onde se diz que a notícia de uma evacuação final ocorrerá em 40 dias. Ele possui a mesma mecânica de The Last Stand, exceto que o jogador agora deve viajar por um mapa através de diferentes cidades para alcançar a segurança e deve reunir armas, sobreviventes e suprimentos ao longo do caminho.

Era para ter acabado. Acontece que está longe disso. Dirija-se a Union City para escapar do continente em 40 dias e noites enquanto luta contra as hordas de suas barricadas de turno mais uma vez.