Serious Sam 3: BFE é um jogo de tiro em primeira pessoa, um glorioso retrocesso à era de ouro dos jogos de tiro em primeira pessoa, onde os homens eram homens, a cobertura era para amadores e puxar o gatilho fazia as coisas explodirem. Servindo como um prelúdio para o jogo original, Serious Sam: The First Encounter, Serious Sam 3 ocorre durante a luta final da Terra contra as legiões invasoras de bestas e mercenários de Mental.

Antes de 2060 d.C., a humanidade começou lentamente a descobrir artefatos e ruínas deixados para trás nos tempos antigos pelos Sirianos, a famosa e há muito considerada raça extinta do lugar de Sirius. Infelizmente, Mental escolheu este momento para voltar sua atenção para a Terra. Ele despacha sua frota espacial carregando suas intermináveis hordas para atacar a Terra, liderando uma conquista de três anos que levou a humanidade quase ao ponto de extinção. Em um último esforço, os sobreviventes se voltam para o Bloqueio Temporal, um dispositivo recentemente escavado supostamente capaz de conceder a uma única pessoa a capacidade de viajar no tempo através de um portal interdimensional. Através dele, essa pessoa poderia chegar a um ponto crucial no tempo e alterar eventos do passado. Mas, como o dispositivo está dormente, eles devem primeiro descobrir um meio de ligá-lo. Sam "Serious" Stone, parte da força de Defesa da Terra, é despachado com um destacamento de soldados da equipe Alpha para o Egito moderno, que é ocupado pelo exército alienígena de Mental. Sua missão original é reconhecer, encontrar e extrair a equipe Bravo que está protegendo o Dr. Stein, um cientista que carrega hieróglifos que se acredita conter instruções para ligar o Time-Lock. A inserção de Sam dá errado quando seu helicóptero é abatido e ambas as equipes são rapidamente eliminadas. No entanto, ele é capaz de recuperar os hieróglifos do telefone de Stein no museu e transmiti-los para a sede. Decifrar indica que há uma câmara siriana escondida abaixo da Grande Pirâmide. Sam abre um caminho para um túnel sob a Esfinge e desce para a Pirâmide. Ele não apenas descobre a câmara escondida, mas recupera informações cruciais e um dispositivo de pulseira dos restos do que poderia ter sido o último Siriano da Terra. Para alimentar o Bloqueio Temporal, dois geradores de energia de plasma dormentes, mas incrivelmente poderosos, precisam ser ativados. Fogo Infernal da equipe de Charlie insere Sam para colocar os dois online. Isso é realizado lentamente e a Equipe Charlie é preparada para entrar no Bloqueio de Tempo. Sam é dispensado do dever e no processo de ser extraído do Cairo, mas é abatido mais uma vez e é forçado a fugir para as ruínas perdidas da Núbia. Atravessando mais tumbas, Sam volta a entrar em contato com o Fogo Infernal e descobre que as forças de Mental invadiram os militares humanos e os mataram pouco antes de morrer. Agora determinado a terminar o que os Sirianos começaram, Sam promete usar o Bloqueio Temporal e matar Mental no passado antes que ele possa destruir a humanidade no presente. Sam então faz uma última viagem ao Templo de Hatshepsut, onde o Bloqueio Temporal está localizado. A luta para chegar a este destino termina com Sam matando Ugh-Zan IV. Com Ugh-Zan IV morto, o Bloqueio Temporal então é ativado, exibindo um portal interdimensional para 3000 a.C. , a linha do tempo onde os Sirianos foram extintos. Sam liga para Mental no telefone de Stein e é atendido pela filha de Mental, Judy. Ela diz a ele que Mental está planejando "ir à lua" com ele. Sam percebe a Lua despencando rapidamente dentro da atmosfera da Terra e escapa através do Bloqueio Temporal para 3000 a.C. enquanto a Lua impacta a Terra, destruindo o planeta.