Como Chuck Greene, você tem 72 horas para salvar sua filha infectada, limpar seu nome e sobreviver às hordas de zumbis famintos antes que os militares entrem e bombardeiem a cidade. Para garantir sua sobrevivência, você pode combinar objetos do cotidiano para criar inúmeras armas combinadas mortais e abater os zumbis vorazes. Dead Rising 2, é onde a criatividade mata.

Cinco anos após um devastador surto de zumbis, o ex-campeão de motocross Chuck Greene chega à brilhante cidade cassino de Fortune City, Nevada, para competir em Terror Is Reality, um game show controverso no qual os competidores matam zumbis por dinheiro e fama. Chuck precisa desesperadamente dos ganhos para comprar Zombrex, um medicamento diário que retém a zumbificação de sua jovem filha Katey, que foi mordida durante um surto passado. Mas o desastre acontece quando os zumbis da série são deliberadamente liberados, mergulhando Fortune City em uma epidemia completa. Chuck resgata Katey e chega a um abrigo de emergência selado, prometendo mantê-la abastecida com Zombrex até que os militares cheguem. Quando uma reportagem de repente o enquadra como a causa do surto, Chuck deve enfrentar a cidade infestada de zumbis para salvar sua filha e limpar seu nome.