Separation Anxiety é um jogo beat'em up de rolagem lateral, com personagens e histórias tiradas dos quadrinhos do Homem-Aranha. A história é vagamente baseada em uma minissérie de quadrinhos sobre Venom. Neste jogo, o (s) jogador(es) pode (m) escolher entre controlar o Homem-Aranha ou seu inimigo Venom. Como Homem-Aranha, você deve parar a fundação da vida que removeu cinco simbiontes de Venom. Eles planejam uni-los com seus soldados, criando um exército perigoso. Venom se recuperando de suas feridas também percebe que deve destruí-las. O jogo permite que você esmurre, chute, balance e faça combos pelas ruas, bosques e complexos subterrâneos em direção ao seu objetivo. Ao longo do jogo, o jogador pode pegar ícones de super-heróis. Estes ícones o ajudarão convocando a ajuda de alguns dos maiores aliados do Homem-Aranha, como Demolidor, Motoqueiro Fantasma, Gavião Arqueiro e Capitão América