Em Spider: The Video Game, você controla uma aranha que foi implantada com uma porta transmissora neural, pernas cibernéticas e acessórios para armas. Você começa em um mapa setorial que funciona como um modelo do laboratório de pesquisa que você deve explorar. Para limpar um nível, você deve coletar um número necessário de microchips. Você também deve encontrar saídas em cada área para avançar para o próximo nível. A aranha está sempre equipada com uma perna Slasher e teias, e é capaz de melhorar sua habilidade de luta com armas coletando power-ups. As armas incluem mísseis teleguiados, lança-chamas, bumerangues e feixes elétricos. Você precisará dessas munições para se defender contra outras aranhas, ratos cibernéticos, sapos verdes tóxicos e outras pragas de laboratório neste concurso de plataforma de rolagem lateral 3D.

O Dr. Michael Kelly está inventando um dispositivo que pode transferir mentes para insetos cibernéticos. Uma noite, um vilão cerebral sem nome que é chefe de uma empresa conhecida como Micro Tech se infiltra em seu laboratório para roubar a tecnologia. Durante a invasão, ele é baleado e eletrocutado e tem sua mente transferida para dentro da aranha cibernética, também conectando permanentemente o dispositivo de cabeça ao seu corpo. Depois de ficarem inconscientes, os invasores levam seu corpo com eles para soltar o dispositivo por qualquer meio possível e você, como a aranha, deve viajar por lugares como Laboratórios, Fábricas, A Cidade, Museu, Esgoto, para parar a Microtecnologia e recuperar seu corpo.