Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots é o último jogo canônico de Metal Gear com Solid Snake como personagem principal. The gameplay of the previous games have been kept along with some new features, such as the ability to roll on your back and also to hide in bins scattered around the environment. A maior parte da história e da relação entre os personagens é explicada por meio de cenas de corte de duração considerável, portanto, recomenda-se o conhecimento dos jogos anteriores para uma compreensão completa da narrativa. O jogo também apresenta um modo multijogador complexo intitulado Metal Gear Online, com algumas missões originais baseadas nos aspectos furtivos dos jogos para um jogador.

Em 2014, o mundo está em caos, a "economia de guerra" mergulhando o mundo em uma batalha sem fim. Isso alimenta a necessidade de empresas militares privadas, as cinco maiores das quais (juntas rivalizando com o poder de todo o Exército dos Estados Unidos) são de propriedade de uma única empresa-mãe, Outer Heaven, com Liquid Ocelot no comando. Liquid Ocelot, uma fusão da consciência de Liquid Snake e o corpo de Revolver Ocelot, está mais uma vez definido na dominação mundial. Solid Snake, agora também conhecido como Old Snake devido ao seu envelhecimento acelerado avançado, é enviado para assassinar Liquid Ocelot como um favor pessoal a Roy Campbell.