Schedule I é um jogo de simulação de crime de mundo aberto em primeira pessoa onde os jogadores constroem e gerenciam uma operação de tráfico de drogas na cidade fictícia de Hyland Point. A jogabilidade combina gestão de negócios com estratégia tática, à medida que os jogadores cultivam e fabricam várias substâncias, vendem para os residentes, evitando a polícia, e se expandem através da contratação de funcionários e da compra de propriedades. Os medicamentos podem ser misturados com vários ingredientes para alterar seus efeitos e aumentar o valor de venda. Os jogadores devem lidar com mecanismos de aplicação da lei, incluindo buscas aleatórias, bloqueios de estradas e um sistema procurado. O jogo também apresenta uma comunidade de modding ativa e multijogador cooperativo.

O jogador chega a Hyland Point depois que seu tio Nelson é preso pela polícia e seu trailer é destruído por um cartel rival chamado Benzies. Deixado sem nada além de um quarto de motel, o jogador começa a construir uma operação de drogas do zero enquanto recebe orientação de Nelson por meio de ligações telefônicas da prisão. À medida que a empresa do jogador cresce, os Benzies continuam a ameaçar e atacar, forçando uma escolha entre pagar tributo ao cartel ou lutar para recuperar o território da cidade por território.