Dead Cells é um jogo de plataforma de ação side-scrolling 2D que combina design roguelike e Metroidvania. Os jogadores controlam o Prisioneiro, uma criatura imortal que possui cadáveres e luta através de níveis gerados proceduralmente, cheios de inimigos mutantes. O combate se concentra em armas corpo a corpo, arcos, armadilhas e esquiva, com padrões inimigos que recompensam a observação cuidadosa. A morte é permanente para cada corrida, retirando do jogador a maioria dos itens coletados, embora uma moeda no jogo chamada Células permita a compra de upgrades que persistem entre as tentativas. Os níveis são montados a partir de seções pré-projetadas em configurações aleatórias, e a progressão pelo jogo desbloqueia novas habilidades de travessia por meio de Runas colecionáveis.

O Prisioneiro, uma criatura amorfa capaz de possuir cadáveres, desperta nas profundezas de uma prisão insular sem memória. Um soldado diz ao Prisioneiro que ele não pode mais morrer. Através de repetidas tentativas de fuga, o Prisioneiro descobre que a ilha já foi um reino poderoso arruinado quando uma praga chamada "O Mal-estar" transformou a maioria de seus cidadãos em monstros mutantes. Depois de escapar das profundezas da prisão, o Prisioneiro resolve matar o Rei recluso da ilha, acreditando que sua morte mudará algo na ilha. Lutando por regiões infestadas de peste, o Prisioneiro chega à sala do trono e mata o monarca em coma, apenas para o cadáver do Rei explodir violentamente, destruindo o corpo hospedeiro do Prisioneiro. A cabeça rasteja por um dreno que leva de volta à prisão, onde o ciclo recomeça.