O jogo traz "combate aberto", oferecendo aos jogadores mais opções para abordar as missões single-player. Makarov retorna como o principal vilão da nova campanha. O recém-introduzido sistema Carry Forward permitirá que os jogadores mantenham sua progressão e inventário de Modern Warfare II. Os fãs do multiplayer podem esperar 16 mapas no lançamento e pelo menos 12 mais tarde. O modo Zumbis também retornará e deve oferecer o maior mapa de zumbis até o momento.

O terceiro capítulo da saga Modern Warfare começa em 2023, quando o mundo se aproxima de outro conflito global. Vladimir Makarov, um fanático ultranacionalista e terrorista russo, passou anos preso em um complexo penal kastoviano depois de ser capturado após um ataque devastador em Verdansk. Quando agentes do sombrio Grupo Konni invadem a prisão e o libertam, Makarov retoma imediatamente sua campanha de terror, planejando iniciar uma terceira Guerra Mundial e remodelar a ordem global por meio de atrocidades calculadas. Alertado sobre sua fuga pela chefe da estação da CIA, Kate Laswell, o capitão John Price reúne as forças especiais de elite da Força-Tarefa 141, incluindo Soap, Ghost e Gaz, para caçar o terrorista antes que seus planos possam se desenrolar. Enquanto Makarov coloca uma cadeia de ataques em movimento em todo o mundo, 141 deve forjar alianças desconfortáveis e correr pelos continentes para detê-lo e evitar a catástrofe.