Half-Life 2: Episode Two é um jogo de tiro em primeira pessoa ambientado após a destruição da Cidadela. Os jogadores controlam Gordon Freeman enquanto ele e Alyx Vance viajam por florestas e túneis subterrâneos em direção a uma base de resistência, enfrentando forças combinadas e novos tipos de inimigos ao longo do caminho. O jogo enfatiza sequências de combate baseadas em veículos, juntamente com os quebra-cabeças e tiroteios baseados em física da série.

Após a destruição da Cidadela na Cidade 17, Gordon Freeman e Alyx Vance encontram-se encalhados na paisagem circundante. Alyx carrega inteligência vital roubada da Combine, dados que revelam a localização do mundo natal da Combine e podem permitir que a resistência humana desligue um superportal que se forma acima das ruínas da cidade. Perseguidos por forças Combine desesperadas para impedir que as informações cheguem à base de resistência na Floresta Branca, os dois devem atravessar um terreno perigoso cheio de criaturas hostis e patrulhas inimigas para entregar os dados antes que o portal se abra completamente e permita um enorme reforço Combine.