Um jogo de ação/aventura de mundo aberto no qual um jovem andarilho, junto com uma espada mágica roubada e seu companheiro corcel, invade uma terra amaldiçoada, faz um acordo com um ser antigo para trazer uma vítima sacrificial de volta à vida e parte para cumprir sua parte do acordo, que envolve rastrear e se infiltrou nas moradas de dezesseis colossos e os sacrificou para alcançar seu objetivo.

A história de Shadow of the Colossus começa quando Wander entra na terra proibida, viajando pela longa ponte em sua entrada em seu cavalo, Agro. De acordo com Lorde Emon mais tarde no jogo, antes de entrar na terra proibida, Wander roubou uma espada antiga, que é a única arma capaz de matar os colossos da terra proibida. Levado ao enorme Santuário de Adoração no centro da região, Wander carrega consigo o corpo de uma donzela chamada Mono. Um momento depois, várias criaturas semelhantes a sombras com formas humanoides aparecem e se preparam para atacar Wander, mas ele facilmente as descarta com um aceno da espada antiga em sua posse, que emite fortes feixes de luz. Depois de derrotar as criaturas das sombras, a voz da entidade desencarnada conhecida como "Dormin" ecoa de cima, expressando surpresa por Wander possuir a arma. Wander pede que Dormin devolva a alma de Mono ao seu corpo, o que afirma que pode ser possível, mas apenas se os dezesseis ídolos que revestem o salão do templo forem destruídos. Isso explica que essa tarefa só pode ser realizada usando a espada antiga para matar dezesseis colossos localizados em toda a terra. Cada um contém uma porção da própria essência de Dormin, embora isso não seja revelado até o final do jogo. Apesar de um aviso de Dormin de que ele pode ter que pagar um ótimo preço para reviver Mono, Wander parte para procurar os colossos na terra e destruí-los. Em uma sequência após a morte do oitavo, uma deterioração do corpo de Wander é mostrada claramente - sua pele ficando mais pálida, seu cabelo mais escuro e listras escuras crescendo em seu rosto. Após a morte do décimo segundo colosso, é revelado ao jogador que Wander está sendo perseguido por um grupo de guerreiros liderados por Emon. Instado a se apressar com sua tarefa por Dormin, Wander logo se dirige para derrotar o décimo sexto e último colosso. No caminho para esse confronto, ele viaja a cavalo através de uma longa ponte, que começa a desmoronar quando ele está no meio do caminho. À medida que a Agro salta sobre a última abertura da ponte, a parte que é desembarcada começa a se separar de sua fundação, fazendo com que a Agro quase perca o equilíbrio. Sentindo a queda iminente, Agro avança para jogar Wander em segurança do outro lado, fazendo um sacrifício por ele e caindo no rio centenas de metros abaixo quando a ponte finalmente cede. Wander continua a derrotar o colosso final, e a companhia de Emon chega ao Santuário de Adoração assim que o último ídolo do templo desmorona; Wander aparece logo depois, seus olhos e pele agora totalmente pálidos e dois pequenos chifres saindo de sua cabeça. Declarando que Wander foi "possuído pelos mortos", Lorde Emon ordena que seus guerreiros o matem. Enquanto ele luta para alcançar Mono, um guerreiro atira em Wander na perna com uma besta, enquanto outro o apunhala no coração com uma espada. Sangue negro jorra da ferida quando o corpo de Wander fica coberto de escuridão e cai no chão - uma morte idêntica às sofridas pelos colossos. Depois, o espírito de Dormin possui o corpo de Wander, transformando-o em um gigante sombrio. Dormin, agora falando em sua voz masculina, explica que havia sido separado em dezesseis pedaços - os colossos - para selar seu poder, e que ao entrar em Wander, que absorveu a forma física de derrotar cada colosso, agora está inteiro novamente. Enquanto seus homens fogem, Lorde Emon lança a espada antiga em uma pequena piscina na parte de trás do salão do templo, criando um redemoinho de luz que consome Dormin e Wander. Emon e seus homens fogem da terra proibida quando a ponte que liga ao templo desmorona atrás deles. Ao chegarem em segurança à entrada da terra proibida, Emon expressa esperança de que, se Wander sobreviver, algum dia ele possa ser capaz de reparar seus crimes. No templo, Mono desperta, restaurado por Dormin de acordo com seu acordo com Wander, e Agro manca para dentro do templo com uma perna traseira ferida. Mono segue Agro até a piscina para a qual Wander e Dormin foram puxados pelo feitiço de Emon, encontrando um bebê do sexo masculino com pequenos chifres na cabeça. Ela leva a criança com ela, seguindo o cavalo para níveis mais altos do Santuário de Adoração, e chega a um jardim secreto dentro do santuário quando o jogo termina.