Uma aventura neo-noir para a Terra dos Mortos. Algo está podre na terra dos mortos, e você está sendo enganado. Conheça Manny Calavera, agente de viagens do Departamento de Morte. Ele vende pacotes de luxo para almas em sua jornada de quatro anos para o descanso eterno. Mas há problemas no paraíso. Ajude Manny a se desembaraçar de uma conspiração que ameaça sua própria salvação.

O jogo é dividido em quatro atos, cada um ocorrendo em 2 de novembro em quatro anos consecutivos. Manuel "Manny" Calavera é um agente de viagens do Departamento de Morte da cidade de El Marrow, forçado a trabalhar para pagar uma dívida "com os poderes constituídos". Manny está frustrado com a atribuição de clientes que devem fazer a jornada de quatro anos e é ameaçado de ser demitido por seu chefe, Don Copal, se ele não conseguir clientes melhores. Manny rouba uma cliente, Mercedes "Meche" Colomar, de seu colega de trabalho Domino Hurley. Os computadores do Departamento atribuem a Meche a jornada de quatro anos, embora Manny acredite que ela deva ter um lugar garantido no trem expresso de luxo "Número Nove" devido à sua pureza de coração em sua vida. Depois de colocar Meche a caminho, Manny investiga mais e descobre que Domino e Don têm manipulado o sistema para negar bilhetes Double N a muitos clientes, acumulando-os para o chefe do submundo do crime, Hector LeMans. LeMans então vende os ingressos a um preço exorbitante para aqueles que podem pagar. Manny reconhece que não pode parar Hector no momento e, em vez disso, com a ajuda de seu motorista e do demônio da velocidade Glottis, ele tenta encontrar Meche em sua jornada na Floresta Petrificada próxima. Durante a viagem, Manny encontra Salvador "Sal" Limones, o líder da pequena organização clandestina Lost Souls Alliance (LSA), que está ciente dos planos de Hector e recruta Manny para ajudar. Manny chega à pequena cidade portuária de Rubacava e descobre que derrotou Meche lá, e espera que ela apareça. Um ano se passa, e a cidade de Rubacava cresceu. Manny agora administra sua própria boate em um automatismo convertido perto da borda da Floresta. Manny descobre com Olivia Ofrenda que Don foi "brotado" por deixar o escândalo ser conhecido e que Meche foi recentemente visto com Domino deixando o porto. Manny os persegue e, um ano depois, os rastreia até uma usina de mineração de corais no Limite do Mundo. Domino tem mantido Meche lá como uma armadilha para atrair Manny. Todos os clientes da Domino's que tiveram seus ingressos roubados também estão sendo mantidos lá e usados como trabalho escravo, tanto para lucrar com a mineração de corais quanto para manter o escândalo de Hector em segredo. Domino tenta convencer Manny a assumir sua posição na fábrica, já que ele não tem alternativa e pode passar o resto da eternidade com Meche, mas ele se recusa. Depois de resgatar Meche, Manny derrota Domino, fazendo-o cair em um triturador de rochas. Manny, junto com Meche, Glottis e todas as almas mantidas na usina, escapam do Limite do Mundo. Os três viajam por mais um ano até chegarem ao terminal do trem Número Nove antes do Nono Submundo. Infelizmente, o Guardião do Portal para o Nono Submundo não deixará as almas progredirem sem seus ingressos, acreditando erroneamente que os venderam. Enquanto isso, Glottis adoeceu mortalmente. Manny aprende com os demônios estacionados no terminal que a única maneira de reviver Glottis é viajar em alta velocidade para restaurar o propósito de Glottis de ser convocada. Manny e os outros planejam uma fonte de combustível improvisada para criar um carrinho de trem "foguete", levando rapidamente Manny e Meche de volta a Rubacava e salvando a vida de Glottis. Os três retornam a El Marrow, agora totalmente sob o controle de Hector e renomeado como Nuevo Marrow. Manny se reúne com Sal e sua LSA expandida e com a ajuda de Olivia, que se ofereceu para se juntar à gangue mais cedo em Rubacava, e é capaz de aprender sobre as atividades atuais de Hector. Uma investigação mais aprofundada revela que Hector não apenas acumulou os ingressos do Número Nove, mas também criou versões falsificadas que ele vendeu para outras pessoas. Manny tenta confrontar Hector, mas é atraído para outra armadilha por Olivia, que também capturou Sal, e é levado para a estufa de Hector para ser germinado. Manny é capaz de derrotar Hector depois que Sal se sacrifica para evitar que Olivia interfira. Manny e Meche são capazes de encontrar os verdadeiros bilhetes Double N, incluindo aquele que Meche deveria ter recebido. Manny garante que o resto dos ingressos seja dado aos seus legítimos proprietários; por sua vez, ele recebe o seu próprio por suas boas ações. Juntos, Manny e Meche embarcam no Número Nove para sua feliz jornada ao Nono Submundo.