Mortal Kombat Mythologies: Sub-Zero é um jogo de luta baseado em histórias que coloca você no lugar de Sub-Zero e narra uma série de eventos que ocorreram antes de Mortal Kombat 1. É o primeiro jogo de Mortal Kombat a apresentar jogabilidade de rolagem lateral. Em termos de jogabilidade, o jogo pega o ambiente de luta 2D familiar de Mortal Kombat e o transforma em um jogo híbrido de caça/plataforma, onde você deve percorrer níveis perigosos correndo e pulando, além de lutar contra inimigos digitalizados e poligonais. A interface do Sub-Zero é a mesma de todos os jogos de MK, com a adição de botões e adições de "usar" e "virar", como um inventário, e uma ligeira reviravolta de RPG na qual você ganha EXP. por derrotar oponentes, o que se traduz em novas técnicas e movimentos para executar no jogo.

Em um enredo que lembra o Ladrão do Espelho, o assassino/ladrão Lin Kuei é enviado para roubar um documento importante; esta missão prova ser um teste de um personagem misterioso (que acaba sendo o Quan Chi do MK4) e que cobra de você após a recuperação deste objeto para recuperar um antigo medalhão de poder incalculável. No entanto, uma vez que você recupera o medalhão, Quan Chi revela que ele realmente te enganou, e o medalhão é a chave para despertar o demoníaco Shinnok (sim, o mesmo vilão de MK4). Agora você deve se tornar um herói relutante, enquanto persegue Quan Chi através do próprio inferno, esperando chegar a Shinnok antes dele.