Pegando logo após o original, River City Girls 2 mais uma vez coloca você no controle de Misako e Kyoko - assim como Kunio, Riki e alguns novos personagens - enquanto eles partem em uma nova aventura beat-'em-up pelas ruas cruéis de River City. Novos movimentos, novos inimigos, novos recrutas, novos ambientes e o retorno de um velho inimigo aguardam, juntamente com o mesmo senso de humor exagerado e combate cheio de adrenalina de seu antecessor. O jogo também contará com ação cooperativa para dois jogadores, tanto localmente quanto online.