A Plague Tale: Requiem é um jogo de ação e aventura semelhante ao seu antecessor. O jogador assume o controle de Amicia e deve enfrentar soldados da Inquisição Francesa e hordas de ratos que estão espalhando a peste negra. A jogabilidade é muito semelhante ao primeiro jogo, embora o sistema de combate seja significativamente expandido. O jogo apresenta um sistema de progressão no qual o jogador receberá habilidades e habilidades adicionais. Os jogadores furtivos desbloquearão habilidades que lhes permitem se esgueirar com mais eficiência, enquanto aqueles que preferem uma abordagem mais letal desbloquearão habilidades de combate adicionais. Os locais também são maiores, dando aos jogadores opções adicionais para progredir.

Depois de escapar de sua terra natal devastada, Amicia e Hugo viajam para o sul, para novas regiões e cidades vibrantes. Lá, eles tentam começar uma nova vida e controlar a maldição de Hugo. Mas quando os poderes de Hugo despertam, a morte e a destruição retornam em uma enxurrada de ratos devoradores. Forçados a fugir mais uma vez, os irmãos depositam suas esperanças em uma ilha profetizada que pode ser a chave para salvar Hugo.