Splinter Cell Blacklist baseia-se nas raízes furtivas da franquia, enquanto explora novas direções para abraçar os reinos da ação e da aventura. Os jogadores podem definir seus estilos de jogo pessoais e ser recompensados por essas escolhas. Os jogadores fantasmas querem permanecer despercebidos. Os jogadores de assalto contam com instintos e poder de fogo para lidar com uma situação. Os jogadores dos Panteras atacam letalmente das sombras da maneira mais eficiente e silenciosa.

Os Estados Unidos têm presença militar em dois terços dos países do mundo. Alguns deles já tiveram o suficiente. Um grupo de terroristas que se autodenominam Os Engenheiros iniciam um ultimato de terror chamado Lista Negra – uma contagem regressiva mortal de ataques crescentes aos interesses dos EUA em casa e no exterior. Sam está de volta em seu traje de operações e óculos de proteção, e ele está mais letal e ágil do que nunca. Com a liberdade de fazer o que for preciso para impedir a Lista Negra, Sam voa de locais exóticos para cidades dos EUA enquanto corre contra o relógio para descobrir quem está por trás dessa ameaça devastadora.