Hack//Mutation é o segundo de uma série de quatro jogos, intitulado . hack//Infection, . hack//Mutation, . hack//Outbreak, e . hack//Quarantine, apresenta um "jogo dentro de um jogo"; um jogo de RPG online fictício para múltiplos jogadores (MMORPG) chamado The World, que não exige que o jogador se conecte à Internet. Os jogadores podem transferir seus personagens e dados entre os jogos da série. Cada jogo vem com um DVD extra contendo um episódio de . hack//Liminality, a série de animação de vídeo original que detalha eventos fictícios que ocorrem simultaneamente com os jogos. Os jogos fazem parte de uma franquia multimídia chamada Project . hack, que explora as origens misteriosas do mundo. Definido após os eventos da série de anime. hack//Sign, os jogos se concentram em um jogador chamado Kite e sua busca para descobrir por que alguns usuários ficaram em coma como resultado de jogar The World. A pesquisa evolui para uma investigação mais profunda do Mundo e seus efeitos na estabilidade da Internet.

Pipa e BlackRose retornam ao Θ Nada Sem Esperança Escolhido, mas encontram parte da área trancada. Depois de uma rápida intervenção com Balmung, os dois retornam a Dun Loireag, onde Kite é informado de que seu Livro da Lei que ele ganhou da Campanha de Subida de Nível tem um erro que impede que ele seja instalado, então é substituído pelo Livro do Absoluto (que também não pode ser instalado). A BlackRose afirma nunca ter ouvido falar do evento. Os dois recebem e-mails dizendo-lhes para virem ao Θ Abismo Limitado do Céu Crescente se quiserem saber mais sobre as vítimas em coma. Na verdade, é uma armadilha configurada pelo administrador do sistema Lios. Lios diz que eles não devem prosseguir com o assunto e passa a excluir os dados do personagem de Kite junto com a pulseira. Helba, no entanto, interfere, dizendo que eles não podem ser excluídos por causa de uma criptografia misteriosa implantada em seus dados de personagem. Ela introduz a teoria de que O Mundo é baseado no Epitáfio do Crepúsculo, dizendo aos dois que olhem para o Epitáfio em busca de pistas. Ela então sugere a Lios que observe os dois em vez de tentar excluí-los. Lios finalmente concorda, decidindo usar os dois e as habilidades únicas da pulseira para investigar as áreas corrompidas.